如何克服化疗耐药是一直是肿瘤研究领域的热点和难点问题。基于多组学测序数据寻找治疗靶点，并在患者肿瘤来源的模型中进行药物试验验证，是目前开发靶向药物的有效手段之一。近日，中山大学附属第六医院吴小剑课题组与中山大学肿瘤防治中心谭静课题组在Advanced Science杂志（IF：16.8）上发表了题为：Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer 的研究论文。
该研究利用组学测序数据整合挖掘出结直肠癌化疗耐药的潜在相关靶点PLK1,并在多个患者肿瘤来源的模型上进行了药物试验验证，系统地探索了PLK1抑制剂在结直肠癌中的治疗机制。该研究结果发现联合使用PLK1抑制剂能显著提高奥沙利铂抗肿瘤作用，这为化疗耐药或者肿瘤复发的肠癌患者提供了新的治疗思路。
肠癌的化疗耐药是临床治疗中无法回避的问题，相当一部分患者在经过肠癌的根治性治疗后，却因化疗耐药而发生肿瘤复发和转移，最后因无药可用而导致肿瘤无限制地播散生长。为了挖掘克服化疗耐药的潜在治疗靶点，研究团队首先对54例结直肠癌肿瘤组织和配对的癌旁黏膜组织的基因芯片数据进行整合分析，发现PLK1信号通路过度活化，提示PLK1可能是结直肠癌的有效治疗靶标。
此外，研究团队在343例结直肠癌病人队列中对PLK1和p-PLK1的表达情况及对应的预后进行分析，发现高表达PLK1和p-PLK1的患者肿瘤复发率较高，生存期更短。研究团队进一步收集了27例结直肠癌患者在化疗前和肿瘤复发后的配对样本，发现肿瘤复发后PLK1和p-PLK1表达显著增高，提示可能与肿瘤的化疗耐药相关。同时PLK1抑制剂可显著增强奥沙利铂对肿瘤细胞的抑制效果，这一表型在结直肠癌细胞系、患者肿瘤来源的类器官模型及PDX模型上得到验证。
为探索其药理机制，研究者通过整合分析RNA-seq和ChIP-seq数据，发现CDC7可能是PLK1抑制剂增敏奥沙利铂药效的重要下游分子，c-MYC可通过转录调控CDC7而发挥关键调控作用，提示PLK1-MYC-CDC7信号通路可能在调控结直肠癌化疗耐药中发挥重要功能。
图1 靶向抑制PLK1-MYC-CDC7信号通路可以有效提高奥沙利铂敏感性的治疗策略
研究团队通过整合分析大规模结直肠癌患者样本数据，发现PLK1可能是结直肠癌的潜在药物靶点。并发现化疗后复发的患者肿瘤组织中PLK1高表达，提示可能与化疗耐药相关（图2）。
图2 化疗后复发的患者肿瘤组织中PLK1高表达
为了验证药物疗效，研究团队在结直肠癌细胞系、患者肿瘤来源的类器官模型及PDX模型上进行药效实验，证实该靶向药物可提高奥沙利铂疗效，为临床转化治疗提供了充足的临床前研究数据（图3）。
图3 靶向治疗在类器官及PDX模型上具有显著药效
通过整合分析RNA-seq和ChIP-seq数据，发现PLK1-MYC-CDC7信号通路在调控结直肠癌化疗耐药中发挥重要功能，为PLK1抑制剂的临床运用提供了明确的药理机制（图4）。
图4 PLK1抑制剂与奥沙利铂联合使用的药理机制
研究团队探究了PLK1抑制剂在结直肠癌中的治疗潜能，阐明了PLK1抑制剂与奥沙利铂联合使用的药理机制，即PLK1抑制剂可以通过抑制c-MYC对CDC7的转录活性，进而导致CDC7的蛋白水平下调，并最终提出了靶向抑制PLK1-MYC-CDC7信号通路可以有效提高奥沙利铂敏感性的治疗策略。
中山大学附属第六医院吴小剑主任医师、中山大学肿瘤防治中心谭静研究员和中山大学附属第六医院兰平教授为本论文的通讯作者，余照亮博士后、邓鹏博士以及陈钰锋主治医师为本文的共同第一作者，本研究还得到了新加坡基因组研究院于强教授的大力支持。
（通讯员：简文杨、戴希安、余照亮）
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