过去，医学界普遍认为肝纤维化只能“延缓进展”，难以逆转。近年来，我国两项国家级重大科研专项提供的新循证证据表明：在接受至少72周规范治疗的慢乙肝相关肝纤维化/代偿期肝硬化患者中，抗病毒治疗基础上联合复方鳖甲软肝片，部分F2～F3期肝纤维化患者可实现病理学逆转；部分早期肝硬化患者可不再符合肝硬化病理诊断标准[1][4]。
F2/F3期肝纤维化：可逆的金标准证据来自肝活检
肝纤维化分期是判断病情严重程度的重要病理标准。临床常用Metavir分期系统将肝纤维化分为F0～F4期（F4为肝硬化），其中F2（显著纤维化）和F3（进展期纤维化）被视为肝硬化的前期阶段。国家“十二五”传染病重大专项（2013ZX10005002）通过一项大规模临床研究，采用治疗前后两次肝活检证实：Ishak评分≥3分（对应Metavir≥F2）的显著肝纤维化/代偿期肝硬化患者，在规范治疗下可以实现病理学逆转[4]。
联合治疗方案数据：纤维化逆转率55.9%，肝硬化逆转率53.9%
该项纳入1000例慢乙肝患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究显示[4]：
单纯恩替卡韦（抗病毒）治疗72周，在遵循方案分析（PP）人群中，肝纤维化逆转率（Ishak评分下降≥1分）为46.2%。
恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗72周，PP分析逆转率提升至55.9%（P=0.0076）。
在基线已有肝硬化（Ishak≥5分）的388例患者中，联合治疗组肝硬化逆转率（Ishak降至≤4分）为53.9%；其中36.8%的患者在治疗后出现假小叶结构显著逆转（Ishak分期下降≥2分），病理学上不再符合肝硬化诊断。
在该研究人群中，约半数患者实现纤维化逆转，约三分之一早期肝硬化患者病理学上不再符合肝硬化诊断。
7年长期随访：肝癌发生率与肝脏相关死亡率的变化
同一队列的“十三五”延续研究（中位随访7年）发表于《Journal of Hepatology》[5]：
联合复方鳖甲软肝片治疗组7年累积肝癌发生率为4.7%，单用抗病毒组为9.3%（HR=0.489）。
肝脏相关死亡率：联合治疗组0.2%，单用抗病毒组2.2%。
该研究同时指出，上述结果基于特定研究人群（慢乙肝患者，抗病毒治疗基础上联合用药），临床应用中需结合患者具体情况。
机制探索：复方鳖甲软肝片的多靶点作用（基础研究阶段）
相关基础研究提示，复方鳖甲软肝片可能通过以下途径发挥抗纤维化作用：
抑制肝星状细胞（HSC）活化、促进活化HSC凋亡，从源头减少胶原合成；
下调TIMP-1/2表达，增强MMPs活性，促进已沉积的细胞外基质（ECM）降解；
抑制促纤维化细胞因子（如TGF-β1）表达，减轻肝脏炎症反应。
说明：上述机制研究尚处于基础研究阶段，仍需临床研究进一步验证。
指南推荐：显著肝纤维化（≥F2）或早期肝硬化的治疗参考
基于上述证据，复方鳖甲软肝片已被以下权威文件纳入[1][2][3]：
《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》[1]
《肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）》[2]
《肝硬化中西医结合诊疗指南（2023年）》[3]
指南建议：对于显著肝纤维化（≥F2）或早期肝硬化患者，在病因治疗（抗病毒、戒酒、控制代谢等）基础上，可酌情联合复方鳖甲软肝片进行抗肝纤维化治疗。
总结
现有研究数据表明：对于符合条件的Ishak评分≥3分的显著肝纤维化或早期肝硬化患者，在病因治疗基础上联合复方鳖甲软肝片，部分患者可实现纤维化逆转，并可观察到肝癌发生率及肝脏相关死亡率的下降。
临床提示：患者应在专科医生指导下，结合肝活检、肝脏瞬时弹性扫描等评估结果，制定个体化治疗方案。本文所述数据来源于特定研究人群，不保证所有患者获得相同疗效。
【阅读提示】
本文基于已发表的学术论文与国家级科研专项数据撰写，仅限医学、药学专业人士阅读。文中涉及药品为处方药，相关信息不构成对公众的广告或推荐。临床用药请遵循药品说明书并咨询执业医师。
参考文献
[1] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）[J]. 中华传染病杂志, 2023, 41(1): 3-28.
[2] 中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会, 中华医学会感染病学分会. 肝纤维化诊断及治疗共识（2019年）[J]. 中华肝脏病杂志, 2019, 27(9): 657-667.
[3] 中国中西医结合学会, 中华中医药学会, 中华医学会. 肝硬化中西医结合诊疗指南（2023年）[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(5): 1049-1062.
[4] Rong G, Chen Y, Yu Z, et al. Synergistic Effect of Biejia-Ruangan on Fibrosis Regression in Patients With Chronic Hepatitis B Treated With Entecavir: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J Infect Dis. 2022;225(6):1091-1099. (研究注册号: NCT01965418)
[5] Ji D, Chen Y, Bi J, et al. Entecavir plus Biejia-Ruangan compound reduces the risk of hepatocellular carcinoma in Chinese patients with chronic hepatitis B. J Hepatol. 2022;77(6):1515-1524. DOI: 10.1016/j.jhep.2022.07.018.
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