放疗是恶性肿瘤治疗的传统手段之一,同步放化疗是部分局部晚期实体瘤的重要治疗策略,并在符合指征的肺癌、宫颈癌、食管癌、鼻咽癌患者中用于根治性治疗,在部分局部进展期直肠癌患者中用于新辅助治疗。然而在放化疗的血液学毒性谱中,临床关注的重心长期落在白细胞与中性粒细胞减少上,血小板减少则像一个“沉默的旁观者”,始终缺少与其临床风险相匹配的管理工具。
随着新药相继获批与指南迭代更新,这一现状正在发生改变。近日,我国自主研发的新一代小分子、非肽类口服TPO受体激动剂(TPO-RA)海曲泊帕正式获批用于实体瘤化疗为主的抗肿瘤治疗所致血小板减少症(CTIT)成人患者,成为CTIT领域全球首个获批的TPO-RA,其口服给药方式极大提升了患者治疗的便利性,为CTIT规范化全程管理提供了有力支持。该药物已被2026版《CSCO肿瘤治疗所致血小板减少症诊疗指南》列为Ⅰ级推荐(1A类证据)。至此,放化疗所致血小板减少症(CRT-IT)这一长期被忽视的临床痛点,迎来可及、规范化的口服管理方案。值此之际,医脉通特邀浙江省肿瘤医院朱骥教授,结合放化疗临床实践与最新循证进展,深入解读口服升板方案如何填补长期空白,守住放化疗的连续性与剂量强度。
朱骥教授:CRT-IT并非单一治疗手段的副作用,而是放射线与细胞毒性药物对骨髓造血系统协同抑制的集中体现。CRT-IT的发生率及其对抗肿瘤治疗的影响长期以来被严重低估。既往报道的食管癌放化疗所致血小板减少发生率区间为21%~64%,其中超过10%为≥3级。238例直肠癌同步放化疗的回顾性队列中,22.6%的患者在治疗期间发生血小板减少,6.3%达到≥2级。
更值得警惕的是,CRT-IT的临床危害远不止于出血风险。对于接受根治性放疗的患者,血小板减少可能迫使放疗中断,而放疗中断与局部复发风险升高密切相关;对于接受多周期化疗的患者,血小板恢复延迟将直接推迟下一周期治疗,导致相对剂量强度(RDI)下降。一项胶质母细胞瘤同步放化疗的回顾性分析显示,同步期任意级别血小板减少发生率为29.9%,3/4级为6.0%;在发生≥1级血小板减少的患者中,仅14.3%完成了6个周期替莫唑胺辅助治疗,中位周期数为1,而血小板维持正常的患者中42.7%完成6个周期,中位周期数为5;两组中位总生存期分别为13.5个月和19.3个月,2年生存率分别为15.2%和31.0%(P=0.02)。
然而,既往应对CRT-IT的手段十分有限。其中,血小板输注是严重血小板减少伴出血患者的重要支持手段,但维持时间有限,反复输注还面临血源可及性、输注反应及血制品相关风险的制约;rhTPO、rhIL-11等虽可促进血小板生成,但均需皮下注射给药,患者需在放化疗间歇期频繁往返医疗机构,而且rhIL-11存在心脏毒性、水钠潴留等安全性顾虑,长期应用受限。在放疗周期中,以上两种CRT-IT的管理模式均难以持续覆盖整个治疗过程,导致升板治疗与放化疗计划之间频繁出现管理断点。
海曲泊帕是我国自主研发的新一代小分子、非肽类口服TPO-RA,通过与TPO受体跨膜区结合,激活下游信号通路,促进巨核细胞增殖分化及血小板生成。作为首个在CTIT领域取得Ⅲ期注册临床研究阳性结果的口服TPO-RA,海曲泊帕的问世为CTIT的管理带来了根本性改变。
在化疗为主的抗肿瘤治疗所致血小板减少领域,海曲泊帕已建立起坚实的循证基础。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究纳入213例因血小板计数<75×10⁹/L导致含铂联合化疗延迟至少7天的实体瘤患者,结果显示海曲泊帕7.5 mg/d起始连续治疗组治疗应答率为75.7%,显著高于安慰剂组的39.4%(P<0.0001)。连续给药组中62.9%的患者能够使用与入组前相同的治疗方案完成2个连续的化疗周期,期间无因血小板减少导致的治疗方案调整,未接受升血小板援救治疗且在第2个周期第21天时血小板计数(PLT)≥75×10⁹/L,而对照组仅为5.6%;同时,连续给药组启动第2周期化疗的中位延迟时间仅为1.5天,而安慰剂组为12.0天,这意味着海曲泊帕可显著改善化疗相关性血小板减少,减少化疗延期时间,保障抗肿瘤治疗按时进行。安全性方面,研究期间海曲泊帕组未观察到药物相关的特别关注不良事件,包括肝功能异常、血栓事件或WHO≥2级出血。在此基础上,海曲泊帕全球多中心Ⅲ期研究SHR8735-303(NCT07286032)正在积极推进,计划入组接受铂类和/或吉西他滨为基础的14天或21天周期化疗方案,且因化疗所致血小板减少症(CIT导致化疗延迟≥7天的实体瘤患者,将进一步评价其在更广泛国际人群中的疗效和安全性。
随着CTIT的概念由“化疗所致”向涵盖放疗、靶向、免疫、ADC等多种抗肿瘤手段拓展,在放疗及同步放化疗所致血小板减少症的管理中,海曲泊帕的探索性研究也在同步积累。河北医科大学第四医院王军教授的一项前瞻性、双队列研究首次评估了海曲泊帕在同步或序贯放化疗所致血小板减少患者中的应用,结果显示联合治疗组与单药治疗组分别有60.0%和77.8%的患者达到PLT≥75×10⁹/L,中位应答时间均为4.5天;两组别有50.0%和61.1%的患者达到PLT≥100×10⁹/L的比例;接受研究药物治疗第10天两组血小板计数分别为103.5×10⁹/L和98.0×10⁹/L;两组各有1例患者发生≥3级治疗期间不良事件,均与海曲泊帕无关。另一项单臂Ⅱ期研究纳入28例因同步放化疗导致血小板减少(PLT≤75×10⁹/L)的晚期实体瘤患者(鼻咽癌28.6%、肺癌25%、食管癌、结直肠癌等),采用海曲泊帕起始剂量7.5 mg每日一次治疗,直至PLT≥100×10⁹/L,维持期调整剂量使PLT保持在100~400×10⁹/L,直至同步放化疗完成。结果显示,78.6%的患者PLT恢复至≥100×10⁹/L,82.1%恢复至≥75×10⁹/L,中位恢复时间分别为8天和5天;治疗相关不良反应发生率为10.7%,均为1级,未观察到≥3级不良事件。
长久以来,CTIT及放化疗所致血小板减少的临床管理存在手段局限、干预被动、治疗断层等诸多痛点,严重制约实体瘤抗肿瘤治疗的疗效与安全性,是临床长期忽视却亟待解决的核心难题。海曲泊帕作为我国自主研发的创新口服TPO-RA,凭借扎实的Ⅲ期循证数据、优异的临床疗效与可靠的安全性,成功斩获全球首个CTIT口服治疗适应症,彻底打破了传统注射给药的治疗局限,有效解决了既往升板治疗与放化疗方案脱节的核心问题。
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