免疫治疗疗效毒性“解偶联”新靶点获揭示 开创“主动预防”新策略

近日，南方医科大学南方医院放疗科吴德华、刘莉、董忠谊团队围绕“免疫治疗疗效和毒性解耦连”展开研究，相关成果《CRTAM inhibition mitigates toxicity of immune checkpoint inhibitors without antitumor efficacy trade-off》于3月5日发表在《自然癌症》（Nature Cancer, IF=28.5）上。

南方医院放疗科董忠谊教授为文章末位通讯作者，吴德华教授、刘莉教授为文章共同通讯作者，南方医科大学八年制学生马思聪、容子轩为文章第一作者，南方医科大学南方医院放疗科为论文的第一及通讯单位。该研究首次揭示造成免疫治疗多器官不良反应的全新靶点，并提出通过干预该靶点实现免疫治疗“减毒性不减疗效”的精准毒性管理策略。该成果的发布，有望突破当前临床中免疫相关不良事件“被动应对”与“以疗效为代价”的防治困境，为肿瘤患者接受免疫治疗提供更安全、更有效的保障。

图1 相关成果发表于《自然癌症》（Nature Cance）

免疫检查点阻断疗法如同免疫细胞的“兴奋剂”，为免疫细胞大军在抗癌战场上作战提供不懈动力，但兴奋的免疫细胞往往“杀红了眼”，不仅摧毁肿瘤细胞，还可能误伤人体正常组织——高达20%-30%的患者会遭遇免疫相关不良事件（irAEs）。这场由免疫细胞误伤正常组织引发的“内部动乱”，轻则迫使治疗中断，重则危及生命。目前针对irAEs的管理策略，以糖皮质激素的“免疫抑制”能力为代表，虽然可以有效抑制irAEs，但同时也摧毁了免疫细胞的抗肿瘤能力，使临床医生面临平衡疗效和安全性的天平的难题。因此，以“免疫治疗疗效与毒性解偶联“为目标，探寻介导irAEs却不影响治疗疗效的的毒性特异性分子，从根源上制止irAE发生发展，实现“减毒性不减疗效”的目的，具有非常重要的临床意义。

主动预防免疫治疗不良反应

针对上述的临床挑战，南方医院放疗科吴德华/董忠谊团队创新性地通过多组学数据构建“免疫治疗疗效-毒性解偶联模型”，从模型中的 “毒性特异性基因”筛选出irAEs关键靶点CRTAM，并通过构建多种irAEs动物模型进行完善的验证。在分子机制层面，团队发现CRTAM⁺T细胞通过结合正常组织表达的配体CADM1，更倾向于浸润正常组织而非肿瘤组织，同时CRTAM + T细胞激活以IL-23为核心的3型免疫反应，介导正常组织的炎症损伤。在临床转化层面，团队自主开发了抗CRTAM单克隆抗体并证实，靶向CRTAM可以在不损害抗肿瘤免疫的前提下，有效减轻免疫治疗相关的多种器官不良反应，同时通过临床队列验证血液活检检测“CTRAM-III型免疫”轴，相关研究成果有望为irAEs管理提供了从“被动干预”迈向“主动预防”的新策略。

图2 CRTAM调控免疫不良反应机制图

研究前期成果已投稿于2023年世界肺癌大会，文章第一作者马思聪博士受邀在大会上做口头汇报并获得由国际肺癌研究协会（IASLC）颁发的2023年度“Developing Nations Education Award”奖项。文章末位通讯作者董忠谊教授入选2025年国家特支计划青年拔尖人才项目。此外，团队研发的“一种用于预测肿瘤免疫检查点阻断治疗不良事件的生物标志物及其应用”已获得国家发明专利授权，未来将进一步探讨临床转化前景。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01135-0

通讯作者：董忠谊教授

南方医院放疗科科室副主任，肺癌亚专科组组长、副主任医师、博士研究生导师，国家特支计划青年拔尖人才，“广东特支计划” 青年拔尖人才，入选2024年度“全球前2%顶尖科学家”榜单，广东省医院协会放射治疗科管理专业委员会青委会主任委员，广东省医学教育协会肿瘤诊疗技术转化专委会副主任委员，广东省医学会肺部肿瘤学分会常委，广东省抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会常委，广东省临床医学学会肿瘤心脏病学专委会常委。

以第一作者及通讯作者在Cancer Cell、Nature Cancer、Nat Commun、Cancer Res（2篇）、Clin Cancer Res（2篇）、J Thorac Oncol（2篇）、BMC medicine（2篇）、J Immunother Cancer、Theranostics及Oncogene等期刊上发表SCI论文20余篇。主持国家高层次人才项目，国家自然科学基金3项（2面上1青年）及广东省自然科学基金1项，获南方医科大学“国家优青培育计划”及南方医院“国家杰青培育计划”项目，获广东省自然科学奖一等奖。2016及2020年先后两次获国际肺癌研究协会Developing National Award，入选2022年度全国肺癌医学领域学术影响力排名top100（排名41）。

通讯作者：吴德华 教授

南方医院赣州医院（赣州市人民医院）党委委员、副院长。二级教授，博士后合作导师，南医优秀教师、放疗科学术带头人、杰出教授，中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会常务委员，广东省医医师协会人工智能临床应用专业委员会主任委员，广东省医院协会肿瘤放射治疗科管理专业委员会主任委员，广东省医学会肿瘤放射治疗专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤放射治疗专家委员会委员。

长期从事肝癌、鼻咽癌和妇科肿瘤的临床和科研工作，以第一作者或通讯作者在Gastroenterology、Hepatology、Oncogene、Nature Communications等杂志发表SCI论文65篇；承担国家自然科学基金7项、省部级重点课题3项；2014年获广东省科技进步奖一等奖，2021获广东省自然科学奖一等奖。

刘莉，女，南方医院医工交叉拓展研究院 执行院长，南方医科大学南方医院健康管理中心主任，二级教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师。广东省“珠江学者”特聘教授、广东省特支“百千万”领军人才、广东省医学杰出人才。2023年国家重点研发计划项目首席科学家，主持国家自然科学基金、国家重大研究计划项目等多项课题，在Nature Medicine、ANN Oncol等杂志上发表多篇SCI论著。作为第二完成人获广东省自然科学奖一等奖1项、湖北省科技进步奖一等奖1项，目前为中华医学会健康管理学分会常委委员、中国医院协会疾病与健康管理分会常委委员、中国抗癌协会肿瘤人工智能专委会常委、广东省健康体检管理专业质控中心主任、广东省医院协会健康管理分会主任委员、广东省医学会健康管理分会副主任委员等。

（文章图片由医院提供；通讯员：屈理慧）