近期，由广东省中医院与荷兰乌特列支大学医学中心联合组成的中荷合作团队，在欧洲分子生物学组织（EMBO）旗下顶级国际期刊《EMBO Molecular Medicine》（1区，影响因子14.26）最新发表的一项重要研究成果中[1] ，首次揭示了以天冬氨酸为关键媒介的免疫代谢交互促进银屑病进展的具体分子机制，提出免疫代谢交互的新学说，为免疫性疾病发生机制和药物靶点研究提供了新的示范，具有突破性。
在人体免疫系统中，不同类型的免疫细胞通过分泌细胞因子、表达表面分子等方式相互作用，在体内形成一个高度复杂的调节网络。正常情况下，这个网络能够协调人体免疫应答，对抗外来病原体，但在某些情况下也可能出现失衡状态，导致免疫性疾病的发生，如银屑病、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎等。
代谢重编程是目前医学生物学领域的研究热点，主要研究代谢通路在不同生理和病理状态下的调节和重构，聚焦人体免疫系统失调对细胞本身功能的影响及机制，在诊断疾病的发生发展中发挥关键作用，但目前行业的研究重点主要停留在代谢重编程对细胞本身的影响。发生代谢重编程的细胞如何影响组织微环境，是否与其他细胞发生以代谢物为媒介的交互作用，以及对微机体免疫系统有何影响等问题仍未得到解答。
免疫交互是免疫性疾病发生和发展的核心病理环节之一，也是当前通过生物制剂干预免疫性疾病的主要靶点。广东省中医院联合荷兰乌特列支大学组成的中荷科研团队以免疫性疾病的代表性病种银屑病为研究对象，立足于银屑病皮损角质细胞发生“miRNA失衡”的前期发现并结合miRNA具有多靶点调控的生物学特征，从miR-31介导的角质细胞代谢重编程入手，利用蛋白质组、代谢组、同位素示踪代谢流和实时细胞能量代谢检测技术揭示了银屑病角质细胞发生代谢重编程的具体模式和机制，并揭示角质细胞发生代谢重编程后如何重塑微环境代谢图谱以及影响T细胞分化，最终阐明以天冬氨酸为关键媒介的免疫代谢交互促进银屑病病理进展的具体分子机制，主要结果发现包括：
1. 明确miR-31在银屑病皮损组织的表达和分布特征。利用稳定同位素标记的蛋白质组技术鉴定了miR-31的靶标，其中包括谷氨酰胺合成酶（GS）等13个代谢酶均是miR-31的直接靶标。结合靶向代谢组、实时细胞能量代谢检测技术以及传统细胞分子实验明确miR-31介导角质细胞代谢重编程的模式，即通过抑制多个代谢酶的表达而抑制糖酵解途径，增强谷氨酰胺代谢并回补线粒体三羧酸循环。
图1 miR-31介导角质细胞发生代谢重编程
2.为探究miR-31介导角质细胞代谢重编程的影响，采用了液相悬浮芯片（Luminex）、同位素示踪代谢流和靶向代谢组技术明确了miR-31介导角质细胞代谢重编程对细胞外微环境的影响，即释放大量的促炎因子和天冬氨酸（aspartate）等代谢物，形成一个独特的免疫代谢微环境。
图2 miR-31调控角质细胞代谢重编程并塑造富含天冬氨酸的免疫代谢微环境
3.进一步研究发现miR-31塑造的免疫代谢微环境可促进Th17细胞分化，其中天冬氨酸是角质细胞与幼稚T细胞代谢交互的关键媒介。结合细胞和动物实验证明从天冬氨酸的产生、交互和代谢三个不同环节阻断抑制角质细胞与幼稚T细胞代谢交互均可抑制Th17细胞的分化比例，改善银屑病样小鼠皮损表现并降低IL-17A水平。
图3 阻断天冬氨酸代谢交互是治疗银屑病潜在的新策略
免疫性疾病的病理机制涉及到多种不同类型的细胞以及分子的异常，因此了解这些细胞之间的交互是理解疾病机制和开发治疗策略的重要基础。广东省中医院与荷兰乌特列支大学医学中心合作的研究成果不仅揭示了银屑病角质细胞的代谢重编程机制，而且阐明其通过依赖于天冬氨酸的免疫代谢交互影响T细胞分化的具体机制。在此基础上，结合同行研究，形成了“免疫代谢交互”的新学说。未来的研究，可以“免疫代谢交互”新学说为着力点，深入探讨代谢重编程对病变微环境和整个免疫系统的影响，以及其在免疫性疾病发生和发展中的作用和机制，从而为免疫性疾病的有效治疗和预防提供新的思路和策略。
本研究通讯作者是Boudewijn Burgering，卢传坚、黄闰月。
Boudewijn Burgering教授是广东省中医院研究顾问，UMCU讲席教授，分子医学系主任，荷兰乌特勒支大学干细胞、肿瘤与发育医学研究生院院长，欧洲研究委员会科学理事会成员及生命科学领域协调员，欧洲分子生物学组织EMBO成员（院士级别），Cell、Nature和Science评审专家库成员。
卢传坚教授，广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院）副院长，省部共建中医湿证国家重点实验室副主任、粤港澳中医药与免疫疾病研究联合实验室主任。在中医药免疫研究领域处于行业领军水平，在2013-2022年全国皮肤病领域学者论文学术影响力排行前10（中医药领域首位），是国家中医药“岐黄学者”、国家卫生计生突出贡献中青年专家，全国优秀科技工作者和广东省丁颖科技奖获得者。
黄闰月教授，广东省中医院（广州中医药大学第二附属医院）风湿免疫研究团队PI，青年岐黄学者，2012-2021年全国风湿免疫病领域学者论文学术影响力前100名排名第41（中医领域排名第2）。
第一作者王茂杰是广东省中医院与荷兰乌特列支大学联合培养的首位博士，聚焦自身免疫性疾病的细胞间代谢交互的分子机制和多组学研究，从荷兰学习并引进包括单细胞质谱流式技术（CyTOF）、基于稳定同位素标记蛋白质组（SILAC）的miRNA靶标鉴定方法以及同位素示踪代谢流等新技术，在荷兰攻读博士期间以第一作者发表SCI论文4篇，总IF>30。
荷兰乌特列支大学是欧洲著名学府，已经有380多年历史，在综合学科和医学领域均属于全球百强之一。在免疫相关疾病机制研究方面，综合了系统生物学、干细胞研究、生物信息学和多组学等多种技术手段，走在学科的最前沿，也是转化医学研究最新工具类器官的技术发源地之一。广东省中医院自2016年与该校签订合作协议以来，建立了良好的合作关系，重点开展了难治性免疫相关疾病的研究，培养中西交融的创新青年人才，引进先进的研究技术方法，共同致力于促进中医药的科学研究发展。
[1] Wang MJ, Huang HJ, Xu YY, Vos H, Gulersonmez C, Stigter E, Gerritsen J, Gallego MP, van Es R, Li L, Deng H, Han L, Huang RY, Lu CJ, Burgering BM. Metabolic rewiring in keratinocytes by miR-31-5p identifies therapeutic intervention for psoriasis. EMBO Mol Med. 2023 Mar 1:e15674.文章资助项目之一为粤港澳中医药与免疫疾病研究联合实验室（广东省科学技术厅粤港澳联合实验室2020B1212030006）
（通讯员：宋莉萍）
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