随着二胎政策的放开，产妇高龄化等因素，使得早产儿、低出生体重儿在临床上更为多见。而有一种严重疾病对于这类儿童却“虎视眈眈”，死亡率高达50%，其治疗相当棘手，它就是新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）。不过，近期记者从中山大学附属第六医院获悉，该院儿科肖昕教授课题组在研究中发现，抗IL-6抗体有望治疗新生儿坏死性小肠结肠炎，这一发现已发表在目前世界医学界最权威的学术刊物之一《TheLancet》（《柳叶刀》）首个开源子刊《EBioMedicine》上（IF：6.183，原文链接https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.05.042）。
死亡率可高达50%的坏死性小肠结肠炎（NEC）：患儿家庭的沉重负担
中山六院儿科主任肖昕教授介绍到，坏死性小肠结肠炎（NEC）是早产儿、低出生体重儿发病率比较高的一种严重疾病，其典型症状有腹胀、呕吐及血便，但通常该病起病时症状并不典型，而且病情进展快，死亡率高。虽然现有的新生儿诊疗和护理技术水平较高，但NEC导致的死亡率并没有显著下降，需要手术治疗的患儿死亡率可高达50%。
即使幸存的患儿也常伴有肠狭窄、胆汁淤积、营养障碍等严重胃肠道并发症，甚至对生后的运动、认知、行为等功能发育造成影响，给家庭和社会带来沉重负担。
图1—NEC患儿切除近50厘米坏死肠管
7天大的新生儿被切除了近50厘米坏死肠管
肖昕介绍到，曾有一名仅有7天大的新生儿坏死性小肠结肠炎患儿，因气促而入院，在外院初步治疗时考虑“早产、新生儿肺炎”予抗感染对症处理，但依旧持续排果酱样便并且腹胀。入院后急查腹部平片（图1左侧），提示患儿右下腹肠管肠壁间积气、门静脉积气表现，考虑为新生儿坏死性小肠结肠炎进展期。
予急诊行剖腹探查术，术中探查提示回肠末端距蔡氏韧带约65cm至横结肠右侧呈广泛淤紫、肠壁间积气改变，降结肠及乙状结肠可见少许肠壁间积气（图1右下），若不及时采取手术，患儿生命将受到严重威胁。经过两个小时的坏死肠管切除肠造瘘手术紧急抢救，切除近50厘米坏死肠管，终于成功挽救了患儿的生命。术后10天，患儿康复出院，2月后再次返回行关瘘手术，手术顺利，复诊发育情况良好。
肖昕表示，该患儿病情发展迅猛，至转院时情况已较严重，如不及时采取手术便会危及生命。但在保守治疗阶段若能采取抗体疗法，是有希望在早期便治愈康复的。
为什么早产儿容易发生NEC？团队成员马飞博士介绍到，目前的研究认为可能是肠道发育不成熟、肠道菌群紊乱、缺血缺氧、配方奶喂养等因素导致其肠黏膜损伤，引起大量炎症因子的释放，进一步加重肠粘膜损伤，形成恶性循环，导致肠道组织坏死。然而上述过程的具体机制尚不完全清楚，这极大阻碍了NEC的早期诊断和对因治疗。
抗IL-6抗体：治疗NEC的新希望
基于此，肖昕教授课题组通过对77例NEC病人和80例对照组新生儿外周血淋巴细胞亚群检测，发现一群特殊的淋巴细胞（CCR9+IL-17+Treg）显著升高而且与病情密切相关，提示CCR9+IL-17+Treg细胞升高可能是NEC形成的重要原因，并有可能成为早期诊断的指标。
随后，课题组在研究中进一步发现，患儿外周血中显著升高的炎症介质IL-6，是CCR9+IL-17+Treg细胞增殖分化的主要原因。动物实验也证实，应用抗IL-6受体的抗体治疗，发现NEC新生鼠的肠道组织损伤明显减轻，提示应用抗IL-6受体的抗体治疗有望成为新生儿NEC的一种新的治疗方法。
图2—基于新的发病机制的抗IL-6R抗体治疗NEC新疗法
本研究率先研究了CCR9+IL-17+Treg细胞在NEC患儿外周血中的变化特征，并着重探讨和阐明了IL-6在CCR9+IL-17+Treg细胞增殖分化中的作用机制，同时发现抗IL-6受体的抗体可用于治疗NEC。因此，本研究不但为NEC的早期诊断提供了可能，也为NEC靶向治疗提供了新的策略。我们也有理由相信该研究将会成为攻克NEC的重要力量，更多患儿家庭将会受益于此。
中山大学附属第六医院博士生马飞、新生儿科李思涛医生专科副主任，佛山市妇幼保健院高晓燕医生，广东省妇幼保健院周佳亮医生为论文共同第一作者，中山大学附属第六医院儿科肖昕主任、郝虎副主任医师、胃肠病研究所刘焕亮教授为论文共同通讯作者。该工作得到广东省科技计划项目(2017A020215100)，广州市科技计划项目(201704020086，201604020154)，广东省医学科研基金项目(A2017304，A2014704)和东莞市社会科技发展项目(2016108101037)的支持。研究结果发表于2019年5月在线出版的《EBioMedicine》上。
（通讯员：简文杨、李饶尧）
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