近日，中山六院邓艳红教授团队在结直肠癌免疫治疗领域的最新研究成果“Biomarkers of Pathological Complete Response to Neoadjuvant Immunotherapy in Mismatch Repair Deficiency Colorectal Cancer”（错配修复缺陷结直肠癌新辅助免疫治疗病理完全缓解的生物标志物）以原创论著的形式在Clin Cancer Res（IF=11.5）发表。
该研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助。中山六院邓艳红教授为该论文的通讯作者，中山大学中山眼科中心谢志教授为共同通讯作者，中山六院黎健霞博士后、胡华斌副主任医师、秦歌助理研究员为共同第一作者。
这项研究中，邓艳红教授团队基于前瞻性临床试验PICC研究（Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022,7(1):38-48）的多组学数据（靶向DNA测序、RNA测序、多重免疫荧光），鉴定了新辅助PD-1免疫治疗病理完全缓解的生物标志物，有助于筛选新辅助免疫治疗的临床获益人群。
结直肠癌是全球第三大最常见的恶性肿瘤。在结直肠癌中，大约15%属于错配修复缺陷型，这类结直肠癌的特征是DNA错配修复缺陷型，从而导致微卫星不稳定性、肿瘤突变负荷高、突变源性新抗原增加及免疫细胞浸润。由于具有较高的免疫原性，这类患者对免疫治疗响应良好，目前以PD-1单抗为代表的免疫治疗已经成为错配修复缺陷结直肠癌患者的标准治疗。
新辅助治疗是在癌症患者接受手术前进行的治疗，旨在缩小肿瘤，增强手术切除肿瘤的可能性，降低肿瘤复发率。新辅助治疗的原本目的是作为手术治疗的辅助手段，总体提高癌症患者的生存。但随着免疫治疗的发展，其本身可能已经可以作为早期错配修复缺陷结直肠癌患者的根治性治疗。研究显示，在新辅助免疫治疗后实现肿瘤完全缓解并接受观察和等待策略的结直肠癌患者后续再无出现复发或转移，在无需手术治疗的情况下实现了肿瘤的治愈。
虽然新辅助免疫治疗用于错配修复缺陷结直肠癌显示出较高的完全缓解率（60~88%），但是目前仍然缺乏对免疫治疗反应的生物标志物，即识别出错配修复缺陷结直肠癌中，哪些患者是可以达到肿瘤完全缓解的。临床上要实现这部分患者的药物治愈、免除手术及器官保留，需要在治疗前识别能达到完全反应的患者。针对这个问题，研究团队比较了接受6个周期新辅助免疫治疗后完全缓解和未完全缓解患者治疗前的肿瘤-免疫特征，以鉴定新辅助免疫治疗完全缓解的生物标志物。
基于PICC试验患者的样本，研究团队使用NGS测序技术分析了完全缓解患者和非完全缓解患者的基因组和转录组特征，并使用多重免疫荧光技术评估了肿瘤微环境，以确定可预测完全缓解反应的生物标志物。此外，研究团队还整合了单细胞RNA测序数据及多重免疫荧光数据，来探索完全缓解反应相关免疫细胞的潜在可能机制。
研究团队发现，完全缓解和非完全缓解患者的肿瘤免疫特征差异在治疗前就存在，完全缓解患者具有更高的免疫激活特征，包括T细胞受体、抗原呈递等信号。此外，完全缓解患者具有更高的CD8+ T细胞密度。整合分析表明，CD8+ T细胞中，PD-1低表达的亚群（PD-1lo CD8+ T细胞）占比更多。有趣的是，与完全缓解反应显著正相关的是PD-1lo CD8+ T细胞，而非PD-1高表达的CD8+ T细胞。这些PD-1lo CD8+ T细胞高表达TRGC2、CD160、KLRB1等基因，低表达增殖和耗竭相关基因。
综上所述，这项研究揭示了错配修复缺陷结直肠癌内部的免疫异质性，以及免疫治疗诱导错配修复缺陷结直肠癌肿瘤完全缓解的分子标志物，这可能有助于降低免疫治疗成本，减少免疫相关不良反应，并对观察-等待策略、器官保存具有重要意义。
（通讯员：张婷婷 、戴希安、 简文杨）
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